在肿瘤生物学的研究中，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment,微环 TME）是一个复杂且动态的系统，它由肿瘤细胞、境中免疫细胞、疫细基质细胞以及各种信号分子和细胞外基质组成。胞代编程近年来，谢重科学家们逐渐认识到，肿瘤免疫细胞在肿瘤微环境中的微环代谢重编程对于肿瘤的发展和治疗具有重要影响。本文将探讨肿瘤微环境中免疫细胞的境中代谢重编程及其对肿瘤免疫治疗的意义。
肿瘤微环境是疫细肿瘤细胞生存和发展的“土壤”，它不仅为肿瘤细胞提供营养和支持，胞代编程还通过多种机制影响免疫细胞的谢重功能。在肿瘤微环境中，肿瘤免疫细胞如T细胞、微环巨噬细胞、境中自然杀伤细胞（NK细胞）和树突状细胞（DC）等，扮演着重要的角色。然而，肿瘤细胞通过改变微环境的代谢状态，能够影响这些免疫细胞的功能，从而逃避免疫系统的监视和攻击。
代谢重编程是指细胞在特定条件下改变其代谢途径和代谢产物的过程。在肿瘤微环境中，免疫细胞的代谢重编程主要表现为以下几个方面：
在正常生理条件下，免疫细胞主要通过氧化磷酸化（OXPHOS）来产生能量。然而，在肿瘤微环境中，由于缺氧和营养缺乏，免疫细胞往往转向糖酵解（Glycolysis）来快速产生能量。这种代谢转变虽然能够满足免疫细胞的短期能量需求，但长期来看，会导致免疫细胞的功能受损，如T细胞的增殖和杀伤能力下降。
氨基酸是免疫细胞增殖和功能发挥的重要营养物质。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过竞争性摄取氨基酸，导致免疫细胞缺乏必要的氨基酸供应。此外，肿瘤细胞还会分泌一些代谢产物，如色氨酸代谢产物犬尿氨酸（Kynurenine），这些代谢产物能够抑制T细胞的活性，促进免疫耐受。
脂质代谢在免疫细胞的功能调控中也起着重要作用。在肿瘤微环境中，免疫细胞的脂质代谢往往发生改变，导致脂质积累和脂质过氧化，进而影响免疫细胞的功能。例如，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤微环境中往往表现出脂质代谢的异常，这与其促肿瘤功能密切相关。
免疫细胞的代谢重编程不仅影响其能量供应，还对其功能产生深远影响。以下是代谢重编程对几种主要免疫细胞功能的影响：
T细胞是抗肿瘤免疫反应的核心效应细胞。在肿瘤微环境中，T细胞的代谢重编程导致其功能受损，主要表现为增殖能力下降、细胞毒性减弱以及免疫记忆功能丧失。此外，T细胞的代谢重编程还与其分化状态密切相关，如调节性T细胞（Treg）的代谢特征与效应T细胞（Teff）存在显著差异。
巨噬细胞在肿瘤微环境中具有双重角色，既可以发挥抗肿瘤作用，也可以促进肿瘤生长。代谢重编程是巨噬细胞功能极化的关键因素。例如，M1型巨噬细胞主要依赖糖酵解，而M2型巨噬细胞则倾向于利用氧化磷酸化。在肿瘤微环境中，巨噬细胞往往被极化为M2型，表现出促肿瘤功能。
NK细胞是天然免疫系统的重要组成部分，能够直接杀伤肿瘤细胞。在肿瘤微环境中，NK细胞的代谢重编程导致其杀伤功能下降。研究表明，NK细胞的代谢重编程与其表面受体的表达和信号传导密切相关，如NKG2D受体的表达下调会导致NK细胞的功能受损。
随着对肿瘤微环境中免疫细胞代谢重编程的深入理解，科学家们开始探索通过调控免疫细胞的代谢来增强肿瘤免疫治疗的效果。以下是一些基于代谢重编程的肿瘤免疫治疗策略：
代谢抑制剂是一类能够特异性抑制肿瘤细胞或免疫细胞代谢途径的药物。例如，糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）能够抑制肿瘤细胞的糖酵解，从而增强T细胞的抗肿瘤功能。此外，氨基酸代谢抑制剂如IDO抑制剂也能够通过抑制色氨酸代谢，增强T细胞的活性。
免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）是目前肿瘤免疫治疗的重要手段。然而，单用免疫检查点抑制剂的效果有限。研究表明，通过调控免疫细胞的代谢重编程，可以增强免疫检查点抑制剂的疗效。例如，通过抑制T细胞的糖酵解，可以增强PD-1抑制剂的抗肿瘤效果。
CAR-T细胞治疗是一种通过基因工程改造T细胞来增强其抗肿瘤功能的新型免疫治疗方法。然而，CAR-T细胞在肿瘤微环境中往往面临代谢抑制的挑战。通过调控CAR-T细胞的代谢重编程，可以增强其在肿瘤微环境中的存活和功能。例如，通过增强CAR-T细胞的氧化磷酸化能力，可以提高其抗肿瘤效果。
肿瘤微环境中的免疫细胞代谢重编程是肿瘤免疫逃逸的重要机制之一。通过深入理解免疫细胞的代谢重编程机制，可以为肿瘤免疫治疗提供新的思路和策略。未来，随着代谢组学、单细胞测序等技术的发展，我们将能够更精确地解析肿瘤微环境中免疫细胞的代谢特征，从而开发出更加有效的肿瘤免疫治疗方法。
