肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）是指肿瘤细胞与其周围的非肿瘤细胞（如免疫细胞、成纤维细胞、微环血管内皮细胞等）以及细胞外基质共同构成的境中复杂生态系统。在这个生态系统中，疫细免疫细胞扮演着至关重要的胞代编程角色，它们不仅参与肿瘤的谢重免疫监视和清除，还在肿瘤的肿瘤进展和转移中起到关键作用。近年来，微环研究发现肿瘤微环境中的境中免疫细胞代谢重编程（Metabolic Reprogramming）是影响其功能状态的重要因素。
代谢重编程是指细胞在特定环境下，通过改变其代谢途径和代谢产物的胞代编程利用方式，以适应环境变化并维持其功能的谢重过程。在肿瘤微环境中，肿瘤免疫细胞的微环代谢重编程主要表现为能量代谢途径的改变，如糖酵解、境中氧化磷酸化、脂肪酸代谢和氨基酸代谢等途径的重新调整。
免疫细胞的代谢重编程不仅影响其能量供应，还直接调控其功能状态。例如，T细胞在激活后会发生显著的代谢重编程，从依赖氧化磷酸化转变为依赖糖酵解，以满足其快速增殖和效应功能的需求。然而，在肿瘤微环境中，免疫细胞的代谢重编程往往受到抑制，导致其功能失调，无法有效清除肿瘤细胞。
肿瘤微环境中的多种因素可以影响免疫细胞的代谢重编程，主要包括以下几个方面：
肿瘤细胞具有高度的代谢活性，能够快速消耗微环境中的营养物质，如葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等。这种营养竞争导致免疫细胞无法获得足够的能量和代谢底物，从而抑制其代谢重编程和功能发挥。例如，肿瘤细胞通过高表达葡萄糖转运蛋白（GLUT1）和乳酸脱氢酶（LDH），优先摄取葡萄糖并产生大量乳酸，导致微环境中葡萄糖浓度降低和乳酸浓度升高，进而抑制T细胞的糖酵解和功能。
肿瘤细胞在代谢过程中会产生大量代谢产物，如乳酸、腺苷、活性氧（ROS）等。这些代谢产物不仅直接抑制免疫细胞的功能，还通过改变微环境的pH值和氧化还原状态，进一步影响免疫细胞的代谢重编程。例如，乳酸能够抑制T细胞的糖酵解和细胞毒性功能，腺苷则通过激活腺苷A2A受体，抑制T细胞的活化和增殖。
肿瘤微环境中存在大量的免疫抑制性细胞，如调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等。这些细胞通过分泌免疫抑制性因子（如IL-10、TGF-β）和代谢产物（如精氨酸酶、IDO），抑制效应T细胞的代谢重编程和功能。例如，Treg细胞通过高表达CTLA-4和PD-1，抑制T细胞的活化和代谢重编程，MDSC则通过消耗精氨酸和产生ROS，抑制T细胞的增殖和功能。
免疫细胞的代谢重编程受到多种信号通路和转录因子的调控，主要包括以下几个方面：
mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路是调控细胞代谢的关键通路之一。在T细胞中，mTOR信号通路的激活能够促进糖酵解、氧化磷酸化和脂肪酸合成，从而支持T细胞的增殖和效应功能。然而，在肿瘤微环境中，mTOR信号通路往往受到抑制，导致T细胞的代谢重编程和功能失调。
AMPK（AMP激活的蛋白激酶）信号通路是细胞能量代谢的重要调控因子。在能量不足的情况下，AMPK能够通过抑制mTOR信号通路和促进脂肪酸氧化，维持细胞的能量稳态。在肿瘤微环境中，AMPK信号通路的激活能够促进T细胞的代谢重编程和功能恢复。
HIF-1α（缺氧诱导因子1α）是调控细胞缺氧反应的关键转录因子。在缺氧条件下，HIF-1α能够促进糖酵解和抑制氧化磷酸化，从而维持细胞的能量供应。在肿瘤微环境中，HIF-1α的激活能够促进T细胞的糖酵解和功能发挥，但过度激活也可能导致T细胞的功能失调。
免疫细胞代谢重编程的研究不仅揭示了肿瘤免疫逃逸的机制，还为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和靶点。通过调控免疫细胞的代谢重编程，可以增强其抗肿瘤功能，提高免疫治疗的效果。目前，针对免疫细胞代谢重编程的治疗策略主要包括以下几个方面：
通过调节免疫细胞的代谢途径，可以增强其抗肿瘤功能。例如，通过抑制肿瘤细胞的糖酵解和乳酸产生，可以改善微环境中的葡萄糖和乳酸浓度，促进T细胞的糖酵解和功能。此外，通过补充代谢底物（如谷氨酰胺、精氨酸）或抑制代谢产物（如腺苷、ROS），也可以增强T细胞的代谢重编程和功能。
免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体）是目前最有效的肿瘤免疫治疗手段之一。通过阻断免疫检查点信号通路，可以恢复T细胞的代谢重编程和功能，增强其抗肿瘤活性。然而，免疫检查点抑制剂的疗效往往受到肿瘤微环境中代谢抑制的影响，因此，联合代谢干预和免疫检查点抑制剂可能具有更好的治疗效果。
通过基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）或基因表达调控（如RNA干扰、基因过表达），可以靶向调控免疫细胞的代谢重编程，增强其抗肿瘤功能。例如，通过过表达糖酵解相关基因（如HK2、LDHA）或抑制氧化磷酸化相关基因（如PDK1、IDH1），可以促进T细胞的糖酵解和功能。
肿瘤微环境中的免疫细胞代谢重编程是影响其功能状态的重要因素。通过深入研究免疫细胞代谢重编程的调控机制和临床意义，可以为肿瘤免疫治疗提供新的思路和靶点。未来，随着代谢组学、单细胞测序和基因编辑技术的发展，免疫细胞代谢重编程的研究将更加深入，为肿瘤免疫治疗带来新的突破。
